转化率随配料比的变化数据

从图1 可以看出，1，4－二氯丁烷即格利雅试剂与硫代内酯的摩尔数以1．8∶1 左右为宜。

2．3．3．2 温度

在引入羧丁基侧链的过程中，格利雅试剂与硫代内酯反应的温度变化情况见表4。表4 转化率随反应温度的变化数据图2 转化率随反应温度的变化

从图2 可以看出，该反应温度以－23℃左右为宜。通入二氧化碳过程中的温度变化情况见表5。表5 转化率随通二氧化碳温度的变化数据

图3 转化率随通二氧化碳温度的变化从图3 可以看出，该反应温度以－18 ℃ 左右为宜。

2．3．3．3 最佳反应条件的确立

实验中还对反应时间进行了优化，最后形成了以下工艺路线：硫代内酯与格利雅试剂（摩尔比为1∶1．8）反应，四氢呋喃作为溶剂，反应温度控制在－20 ～ －25 ℃，反应3 h，然后在－15 ～ －20 ℃ 的低温下通入二氧化碳，通气5 h。然后加入30 ％ 的硫酸水解，加热脱水。反应结束后，将反应混合物进行相分离，有机相减压蒸馏。残余物溶于甲苯，加入1 mol ／ L 的氢氧化钠，与产物反应形成盐，将其转移至水相。然后用酸将pH 值调到5 ～ 6， 并用甲苯萃取2 遍后，真空浓缩有机相，得所需产物。

3 工业化生产

在利用上述工艺进行中试时，发现以下问题：首先， 水解结束后减压回收四氢呋喃过程中耗时过长，回收时间约为10 ～ 12 h；其次，得到的产物

通过检测，HPLC 含量为80 ％ 左右， 从图谱显示有很多的杂质峰，［a］D20 在150 ～ 170；再次，四氢呋喃的单位消耗为11．6 kg ／ kg ， 折合232 元／ kg，占整个原料成本中的12 ％ 。在中试过程中，通过监控取样并分析，发现在四氢呋喃回收过程中，由于时间长，蒸馏过干，局

部受热不均，导致了大量杂质的产生。通过实验， 我们利用甲苯置换四氢呋喃的方法来解决这个问题，在通入二氧化碳结束后，先蒸馏总四氢呋喃量的1 ／ 4，然后滴加甲苯置换，直至无四氢呋喃为止，再进行硫酸水解，酸碱提纯，减压回收溶剂后得到的产物，HPLC 含量和比旋度均达到预定合格的目标。因此，在扩大生产中，我们采用了一个塔径0．75 m、塔高6 m 的填料精馏塔来进行四氢呋喃的回收，在回收过程中，控制不同的回流比来保证四氢呋喃的质量。经过回收套用，四氢呋喃的单位消耗为0．66 kg ／ kg，折合人民币13．2 元／kg，占整个原料成本的0．7 ％ ，极大地降低了原料成本。

4 结论与讨论

4．1 硫代内酯的制备中，用硫代乙酸钾代替硫代乙酰胺、硫化氢、硫氢化钠等进行硫代，操作方便、安全， 而且反应条件温和， 规模生产后收率高达93 ％ 。在工业化制备硫代内酯时，为了降低原料成本，也对工艺进行了改造，在保温反应结束后，先减压回收N，N－二甲基甲酰胺，再进行后处理，使N，N－二甲基甲酰胺得到了很好的回收利用。

4．2 用1，4—二氯丁烷引入羧丁基侧链， 原料价格低廉，操作方便，反应条件温和，产物采用酸碱中和方法分离、提纯，纯度较高，为下一步的催化加氢提供了很好的基础。

4．3 在工业化生产中，运用绿色化学的原理对工艺进行了绿色化改造， 去除了大部分有毒有害的试剂，对溶剂进行了回收利用，大幅度降低了原生产工艺中的环境污染和能源消耗， 特别是接侧链反应中的四氢呋喃的回收利用， 不但降低了原料成本，还确保了产品的质量，减少了杂质的产生。

4．4 在生物素的全合成反应中， 引入羧丁基侧链，并实现了工业化生产，在整个生产过程中工艺简单，原料成本低，基本实现了清洁生产。通过这个研究也可以看到， 在多数情况下绿色化学的目标与追求经济效益的目标是一致的。